La série débute en 2030, lorsque Ted Mosby raconte à ses deux enfants comment il a rencontré leur mère. Il se remémore ses jeunes années, et le pilote fait place aux souvenirs de Ted en 2005, où il apprend que son meilleur ami Marshall Eriksen va demander à Lily Aldrin de l’épouser. Ted se demande quand il rencontrera sa future épouse. C’est alors qu’il rencontre Robin Scherbatsky lors de sa dernière sortie au bar où il a l’habitude d’aller, le MacLaren Pub, et où un de ses amis, Barney Stinson, l’aide à faire des rencontres. Ted réussit alors à avoir un rendez-vous avec Robin. À la fin de ce rendez-vous, il est convaincu que c’est la femme qu’il épousera un jour. Mais Ted écourtera ce rendez-vous, involontairement, en lui disant : « Je crois que je suis amoureux de toi. » juste avant leur premier baiser.
La série raconte donc, à travers les souvenirs de Ted, la vie de ce groupe d'amis.